להתחיל מחדש

במעבדה של פרופ”ח יוני סביר חוקרים למה אנחנו מזדקנים, איך הגוף יודע לתקן את עצמו, ומה בינה מלאכותית יכולה ללמד אותנו על רפואת העתיד

על פניו, התשובה לשאלה למה אנחנו מזדקנים נראית כמעט מובנת מאליה.

דברים נשחקים. מכונות מתקלקלות. והגוף שלנו, אפשר לחשוב, אינו שונה כל כך: עוד מערכת מורכבת שמתבלה עם הזמן.

אבל כאן בדיוק מתחיל העניין.

“מערכת ביולוגית היא לא טויוטה שמתקלקלת עם הזמן ואנחנו מכניסים אותה למוסך”, אומר פרופ”ח יוני סביר, חבר סגל בכיר וראש המחלקה לרפואה חישובית בפקולטה לרפואה ע”ש רות וברוך רפפורט בטכניון. “היא מערכת שיכולה לתקן את עצמה”.

הגוף אינו רק נשחק. הוא גם מתקן. תאים מתחדשים, רקמות משתקמות, מנגנונים פנימיים מזהים נזק ומנסים להתמודד איתו. לכן, מבחינתו של פרופ”ח סביר, השאלה המעניינת אינה רק למה דברים בגוף מתקלקלים עם הזמן, אלא למה מערכת שיודעת לתקן את עצמה בכל זאת מזדקנת.

מכאן נולדת אחת השאלות המרכזיות במחקר שלו: “האם הזדקנות היא באג או פיצ’ר?” כלומר, האם הזדקנות היא תוצאה בלתי נמנעת של בלאי? או שאולי, לפחות במקרים מסוימים, היא תכונה שנבררה באבולוציה, מנגנון שיש לו היגיון ביולוגי, גם אם עבורנו כבני אדם הוא נחווה ככשל?

“יש תיאוריות אבולוציוניות שגורסות שיש תועלת מלהזדקן”, אומר סביר בזהירות, ומדגיש שהוא מתאר את אחד הקצוות של הדיון המדעי. “לדוגמה, יש מינים שברגע שהם מפסיקים להיות פוריים, מיד עוברים תהליך של הזדקנות מואצת ומתים”. מבחינה אבולוציונית, הוא מסביר, יש בכך היגיון קר: “אם אתה כבר לא פורה, למה אני צריך אותך פה? סיימת את תפקידך, אז למה אתה ממשיך להתחרות איתי ולאכול לי אוכל?”.

במילים אחרות, אם מסתכלים על החיים דרך העדשה האבולוציונית, ייתכן שבמצבים מסוימים הזדקנות אינה רק תקלה של המערכת, אלא חלק מהאופן שבו המערכת הביולוגית התעצבה לאורך זמן.

שאלת “באג או פיצ’ר” אינה שאלה תיאורטית בלבד. אם הזדקנות היא בעיקר בלאי, אפשר לחשוב עליה כמו על תחזוקה של מערכת שנשחקת: לתקן, להחליף, לעכב שחיקה. אבל אם לפחות חלק מתהליכי ההזדקנות הם מנגנונים ביולוגיים שהתפתחו באבולוציה ומופעלים בתנאים מסוימים, צריך לחקור אותם אחרת.

“הדיון בשאלה הזאת הוא לא איזה דיון פילוסופי על בירה”, אומר פרופ”ח סביר. “הוא משפיע בצורה אינסטרומנטלית על הדרך שבה אנחנו מתמודדים עם זקנה.”

וההבדל הזה משנה הכול: את הדרך שבה חוקרים זקנה, את הדרך שבה חושבים על מחלות, ואת הדרך שבה מדמיינים את הרפואה של העתיד.

 

מהנדס, פיזיקאי, ביולוג וחוקר רפואי נפגשים בגוף אחד

הדרך של פרופ”ח סביר אל הפקולטה לרפואה לא התחילה במסלול הקלאסי של ביולוג או רופא. את התואר הראשון שלו הוא עשה בטכניון, בתוכנית הכפולה בהנדסת חשמל ופיזיקה. אחר כך המשיך לדוקטורט במכון ויצמן בפיזיקה של מערכות מורכבות, ובהמשך לפוסט-דוקטורט ב-Harvard Medical School, שם עבר לעסוק בביולוגיה מערכתית ובניסויים ביולוגיים בפועל.

המסלול הזה חשוב, כי הוא מסביר משהו בסיסי בדרך שבה הוא מסתכל על גוף האדם. לא כאוסף של איברים בלבד, ולא רק כרצף של תהליכים מולקולריים, אלא כמערכת.

“בזמן שפיזיקאים שואלים כיצד חוקי הטבע פועלים מהנדסים מאומנים להסתכל על שכבה נוספת,”, הוא אומר. “הפונקציה. למערכות שאנחנו בונים יש תפקיד. הן צריכות לעשות משהו”.

במערכות הנדסיות, מישהו תכנן את התפקיד הזה. במערכות ביולוגיות, הוא נוצר אחרת לגמרי: לא בתכנון מראש, אלא באבולוציה, דרך ברירה טבעית, אילוצים, התאמות ופתרונות שנבנו לאורך מיליוני שנים.

וזו בדיוק הנקודה שבה הרקע ההנדסי־פיזיקלי של סביר פוגש את עולם הרפואה. כדי להבין מה מערכת ביולוגית עושה, לא מספיק לפרק אותה לחלקים הקטנים ביותר שלה. צריך להבין את הקשרים ביניהם, את מה שהופך אוסף של חלקים למערכת חיה.

כבר פיצחנו את הפיקסלים. עכשיו צריך להבין את התמונה המלאה

פרופ”ח סביר מתאר את הביולוגיה המודרנית כתחום שעבר דרך ארוכה מאוד בהבנת החלקים הקטנים של החיים. מאז גילוי מבנה ה-DNA הביולוגיה המולקולרית התקדמה בקצב דרמטי. למדנו לקרוא גנים, להבין חלבונים, לרצף גנום שלם, למדוד פעילות של תאים בודדים.

אבל הידיעה הזאת לבדה אינה מספיקה.

“ריצפנו את כל הגנום”, הוא אומר. “אנחנו יודעים את כל האותיות ב-DNA. האם עכשיו אנחנו יודעים לרפא את כל סוגי הסרטן לדוגמה? עוד לא.”

הסיבה, לדבריו, היא שהגוף אינו רק רשימת חלקים. הוא מערכת של קשרים. כדי להבין מחלה, לא מספיק לדעת איזה גן השתנה או איזה חלבון פעיל. צריך להבין את ההיררכיות שבדרך: איך מולקולות משפיעות זו על זו, איך תאים מתקשרים, איך רקמות מגיבות, איך מערכת החיסון משתנה, ואיך כל זה מתבטא בסוף בגוף חי.

במילים פשוטות: המדע למד לעשות זום־אין מדהים. עכשיו האתגר הוא לדעת גם לעשות זום־אאוט. או כמו שאפשר לנסח את זה: הבנו הרבה מאוד פיקסלים. עכשיו צריך להבין את התמונה הגדולה.

 

“המעבדה שלנו שואלת שאלות”

מתוך נקודת המבט הזאת צומחת גם הדרך שבה בנויה המעבדה של פרופ”ח סביר. היא לא מתכנסת למחלה אחת, לאיבר אחד או לאורגניזם אחד. היא יושבת בצומת שבין ביולוגיה, בינה מלאכותית, רפואה חישובית ומתמטיקה ביולוגית, ומשתמשת בכל אחד מהעולמות האלה כדי לשאול שאלות על מערכות חיות.

במובן הזה, רפואה חישובית אינה רק שימוש במחשב כדי לנתח מידע רפואי. היא דרך חדשה לחשוב על רפואה: לקחת תופעות ביולוגיות ורפואיות מורכבות, לפרק אותן לדאטה, מודלים ודפוסים, ואז לחזור איתן אל השאלה הקלינית. מה משתנה בגוף? מה אפשר לחזות? ואיך אפשר להפוך כמויות עצומות של מידע להבנה שיכולה לעזור לרופא ולמטופל?

“יש מעבדות שמונחות על ידי אורגניזם”, הוא אומר. “יש מעבדות שמונחות על ידי תהליך. יש מעבדות שמונחות על ידי מחלה. המעבדה שלנו חוקרת שאלות.”

את השאלות האלה המעבדה תוקפת משלושה כיוונים שמשלימים זה את זה: ניסויים ביולוגיים שמאפשרים לראות מה קורה במערכת החיה עצמה; מודלים מתמטיים שמנסים להבין את עקרונות הפעולה שלה; וכלי בינה מלאכותית ורפואה חישובית שמאפשרים למצוא דפוסים בתוך כמויות מידע שאדם לבדו לא יכול לעבד.

והשאלה המרכזית היא איך מערכות ביולוגיות פועלות, משתנות, מסתגלות, ובסופו של דבר גם נכשלות.

הזדקנות, במובן הזה, היא לא רק “נושא מחקר”. היא שער כניסה להבנת הגוף כמערכת דינמית. מערכת שלא נשארת אותו דבר לאורך החיים, אלא משתנה כל הזמן: לפעמים כדי להגן על עצמה, לפעמים כדי להסתגל, ולפעמים באופן שמוביל למחלה.

כדי להבין את זה, פרופ”ח סביר חוזר לאחת הדוגמאות הפשוטות והמדהימות ביותר: תא ביצית.

 

איך משהו בן שלושים הופך למשהו בן אפס?

אצל יונקים, ובכלל זה בני אדם, ביציות יכולות להישאר בגוף במשך שנים רבות מאוד במצב שבו הן אינן מתחלקות. ואז, לאחר הפריה, תא שהיה חלק ממערכת ביולוגית “מבוגרת” יכול להפוך לנקודת הפתיחה של עובר חדש.

“תחשוב רגע על הביצית”, אומר סביר. “היא יכולה לשבת שלושים שנה, ארבעים שנה, ואז יש הפריה.
ומה קורה? נוצר משהו שהגיל שלו הוא אפס”.

עבורו, זו אינה רק עובדה ביולוגית מרשימה. זו אחת השאלות העמוקות ביותר בחקר החיים.

“איך משהו בן שלושים הופך למשהו בן אפס? בעיניי זה אחד הדברים הכי מעניינים בביולוגיה”.

השאלה הזאת פותחת חלון נדיר אל היכולת של מערכות ביולוגיות להתחדש. אם ביצית שהתבגרה בגוף יכולה להשתתף ביצירת התחלה חדשה, המשמעות היא שלגוף יש מנגנונים עמוקים של תיקון, איפוס והתמודדות עם הזמן.

אבל האיפוס הזה לא מוחק הכול. גם כאשר נוצרת התחלה חדשה, הזמן משאיר עקבות: עומסים, נזקים ושיבושים שהצטברו לאורך השנים. לכן השאלה אינה רק איך הביצית מצליחה להתחיל מחדש, אלא גם מה בכל זאת עלול להשתבש בדרך.

באחד המחקרים שפרופ”ח סביר מתאר, המעבדה השוותה בין עוברים שהתפתחו מביציות של אימהות צעירות לבין עוברים שהתפתחו מביציות של אימהות מבוגרות יותר. המעבדה פיתחה כלי AI שמסוגל להתבונן בשלבי ההתפתחות הראשונים של העובר ולחזות האם הוא צפוי להמשיך להתפתח בצורה תקינה.

הממצא המעניין מבחינת פרופ”ח סביר לא היה רק יכולת החיזוי. הבינה המלאכותית עזרה לזהות מה בעצם משתבש עם הגיל. “מצאנו שהדבר שמתקלקל עם הגיל, הדבר המשמעותי כמעט היחיד שמתקלקל בגלל שהעובר הגיע מאמא מבוגרת יותר, זה התזמון של חלוקות התא”, הוא אומר. העובר אמנם ממשיך להתחלק: שני תאים, ארבעה, שמונה וכן הלאה. אבל הקצב שבו זה קורה, התזמון המדויק של המעבר משלב לשלב, משתבש.

בדיוק בנקודה הזאת מתברר מה בינה מלאכותית יכולה להוסיף למחקר ביולוגי. לא כתחליף לחוקר או לרופא, אלא ככלי שמסוגל לעקוב לאורך זמן אחרי אלפי פרטים קטנים: צורת העובר, קצב החלוקה, רגעי המעבר בין שלב לשלב ושינויים עדינים שאי-אפשר לזהות בעין אנושית. בתוך הרצף הזה בינה מלאכותית יכולה למצוא דפוסים, ולהראות כיצד הזמן הביולוגי של הביצית ממשיך להשפיע גם על ההתחלה החדשה של העובר.

 

הקופסה השחורה שמנסה להסביר את עצמה

הדוגמה הזאת מובילה לשאלה רחבה יותר שמעסיקה את פרופ”ח סביר: מה באמת יכול AI לעשות ברפואה? מבחינתו, העניין אינו רק לקבל תשובה מדויקת יותר, אלא להבין איך המכונה הגיעה אליה. ברפואה, ההבנה הזאת אינה פרט טכני. היא הבסיס לאמון, לשימוש קליני אחראי, וגם לאפשרות ללמוד מתוך האלגוריתם משהו חדש על הביולוגיה עצמה.

לדברי פרופ”ח סביר, אפשר לחשוב על AI ברפואה בשלוש רמות.

הרמה הראשונה היא אוטומציה: לבצע מהר, מדויק ועקבי יותר משימות שבני אדם כבר עושים. למשל לספור תאים, למדוד מאפיינים בתמונה, לזהות דפוסים בסיסיים בדגימות או לסייע בפענוח תמונות רפואיות.

הרמה השנייה היא כבר מעבר לכך: להשתמש ב-AI כדי לזהות דפוסים שבני אדם לא בהכרח יכולים לראות בעצמם. למשל לחזות מתוך תמונה או מתוך נתונים ביולוגיים מי נמצא בסיכון גבוה יותר, איזו מחלה עלולה לחזור, או איזה עובר צפוי להמשיך להתפתח.

הרמה השלישית, והמעניינת ביותר מבחינתו, היא תובנה.

לא רק שהמערכת תאמר “זה חולה” או “זה בריא”, אלא שתעזור להבין מה עומד מאחורי ההבחנה הזאת: מה היה משמעותי בדאטה, אילו דפוסים הובילו למסקנה, ואילו כיווני מחקר חדשים נפתחים מתוך מה שהאלגוריתם הצליח לראות.

“הרמה השלישית היא לשאול למה”, הוא אומר. “לנסות לפתוח את הקופסה השחורה הזאת כדי להבין על בסיס מה המכונה החליטה את מה שהיא החליטה, כדי שאולי גם נלמד מזה משהו”.

בדוגמה אחת, פרופ”ח סביר מתאר פרויקט שעוסק בטרשת נפוצה. המעבדה בוחנת תאים של מערכת החיסון מתוך דם ונוזל עמוד שדרה, ומסתכלת על ביטוי ה־RNA שלהם, כלומר, על האופן שבו גנים שונים פועלים בכל תא. “יש עשרים אלף גנים”, הוא מסביר. “אני מכניס את זה לאלגוריתם של בינה מלאכותית, מראה לו את כל העשרים אלף גנים ושואל אותו: תגיד, מי חולה? מי בריא?”.

אבל מבחינת פרופ”ח סביר, התשובה שהאלגוריתם ייתן היא רק ההתחלה. “עכשיו אני רוצה להגיד לו: על בסיס אילו גנים החלטת מי חולה ומי בריא? ואז הוא יגיד לי: הגנים האלה והאלה היו החשובים”.

שם מתחיל החלק המעניין באמת. אחרי שהמערכת מסמנת את הגנים המשמעותיים, החוקרים חוזרים אל הספרות המדעית ואל הרופאים. חלק מהגנים מוכרים ומאששים את מה שכבר ידוע. אחרים עשויים לפתוח כיוון חדש.

במובן הזה, AI יכול להפוך לכלי שמכוון את החוקרים אל מנגנונים, קשרים ושאלות חדשות. כאלה שאולי לא היו עולות מתוך הסתכלות אנושית רגילה על הדאטה.

 

לא רק בבוסטון. גם באשקלון

אם כך ה-AI טומן בחובו אפשרויות עצומות, אבל בעיני פרופ”ח סביר, אחת השאלות הגדולות של AI ברפואה אינה רק מה אפשר לעשות במעבדות העשירות ביותר בעולם, עם מערכי נתונים מושלמים, ציוד מתקדם וגישה לכל סוגי המידע. השאלה היא איך מביאים את המהפכה הזאת גם למקומות שבהם המידע חלקי, המשאבים מוגבלים, והמציאות הקלינית רחוקה מתנאי מעבדה אידיאליים.

הוא קורא לזה “Deployment Gap” הפער בין מה שמודל מתקדם רואה בזמן המחקר, לבין מה שקיים בפועל בשטח.

בעולם האידיאלי, מודל AI רפואי היה מקבל הכול: דימות, פתולוגיה, גנומיקה, פרוטאומיקה, נתונים קליניים ועוד שכבות מידע רבות. אבל בבית חולים אמיתי, לא תמיד יש את כל זה. לפעמים יש תמונה אחת. לפעמים בדיקה אחת. לפעמים המידע חלקי.

“יש לך אלגוריתם שאומן על דאטה־סטים מבוסטון, שיש בהם גם וגם וגם”, הוא אומר. “ואז מגיע מישהו בברזילי באשקלון. אין לו פרוטאומיקה, אין לו גנומיקה ברמת התא הבודד, בדרך כלל יש רק פתולוגיה”.

החזון שלו הוא לפתח כלים שיודעים לקחת את הידע שנלמד מדאטה עשיר, ולהפוך אותו לשימושי גם במצבים שבהם לרופא יש רק חלק מהמידע.

“זה לא חוכמה לעשות את זה בבוסטון”, הוא אומר. “אנחנו רוצים לעשות את זה באשקלון”.

המשפט הזה מחבר את המחקר המתקדם לשאלה אנושית וחברתית רחבה יותר. רפואה עתידנית לא יכולה להיות רק רפואה של מרכזי-על. אם היא רוצה להשפיע באמת, היא צריכה להיות זמינה, ישימה ואמינה גם במערכת הבריאות היומיומית.

 

עד 120 שנה?

כשסביר מדבר על עתיד הרפואה, הוא זהיר. הוא לא ממהר להבטיח חיים עד גיל 200, ולא מתלהב מכותרות דרמטיות על “ניצחון על הזקנה”. למעשה, הוא מדגיש שהשאלה שמעניינת אותו יותר אינה בהכרח הארכת חיים, אלא Healthspan – תוחלת הבריאות.

“השאלה של הארכת חיים פחות מעניינת אותי”, הוא אומר. “יותר מעניינת אותי השאלה של חיים בריאים. אם אנחנו מאריכים את החיים בלי לגרום שהחיים יהיו בריאים, לא עשינו כלום”.

זו הבחנה חשובה. הרפואה המודרנית הצליחה להעלות מאוד את תוחלת החיים הממוצעת, אבל השאלה אינה רק כמה שנים נוסיף לחיים, אלא איזה חיים נחיה בשנים האלה. האם נוסיף שנים של תפקוד, עצמאות ובריאות, או רק נאריך תקופות של מחלה ותלות?

“אם אנחנו רק מעלים את הגיל הממוצע, והבן אדם מבלה עשרים שנה עם אלצהיימר, מה עשינו בזה?” הוא שואל.

כאן מתחבר המחקר שלו לאחד החזונות הגדולים של רפואת העתיד: רפואה מותאמת אישית. “יש חזון לעתיד של personalized medicine “,  אומר פרופ”ח סביר, “שכל הנתונים שאנחנו מייצרים, וגם כל המחקר הבסיסי, אמורים בסוף לתמוך בזה שאני מסתכל עליך, על מה שקורה אצלך, ואני יכול להתאים לך גם רפואה מונעת מותאמת אישית וגם רפואה למחלה מותאמת אישית”.

במילים אחרות, הרפואה לא תסתפק בשאלה איזו מחלה קיימת עכשיו, אלא תנסה להבין את מסלול הבריאות האישי של כל אדם: מה הסיכונים שלו, מה צפוי להשתנות בגופו, מתי כדאי להתערב, ואיזו התערבות תהיה נכונה עבורו.

אבל יש לנו עוד דרך ארוכה לעשות כדי להגיע לשם. לדעת לחזות סיכון זה שלב אחד. השלב הבא, והמורכב יותר, הוא לדעת מה עושים עם התחזית הזאת. “אנחנו נהיים מאוד מאוד טובים באבחון מותאם אישית”, הוא אומר, אבל האתגר האמיתי הוא להפוך את האבחון המוקדם לפעולה רפואית: טיפול בזמן, זיהוי סמנים ביולוגיים חדשים, איתור מטרות חדשות להתערבות, פיתוח תרופות חדשות, והבנה טובה יותר של המנגנונים שמובילים למחלה.

“אם אני יכול לקבל סמנים ביולוגיים חדשים מה-AI, אם אני יכול לעשות תכנון תרופות חדש, גילוי תרופות חדש – שם AI ממש באופן ישיר יכול לעזור, מסכם פרופ”ח סביר.

 

רפואה שמקדימה את הזמן

במובן הזה, המעבדה של פרופ”ח סביר מגלמת היטב את החיבור הייחודי של הפקולטה לרפואה בטכניון: לא רפואה מצד אחד וטכנולוגיה מצד שני, אלא מרחב שבו השניים נולדים מחדש יחד.

החוקר שמגיע מהנדסת חשמל ופיזיקה לא עזב את עולמות ההנדסה כשעבר לרפואה. הוא הביא אותם איתו. הוא מסתכל על הגוף כמערכת, על מחלה ככשל מורכב, על הזדקנות כשאלה פתוחה, ועל AI לא כתחליף לרופא, אלא ככלי שמרחיב את היכולת האנושית לראות, להבין ולטפל.

זו אינה רפואה שמסתפקת בתגובה למה שכבר קרה. זו רפואה שמנסה לזהות את השינוי לפני שהוא הופך למחלה. להבין את המנגנון לפני שהוא מתפרק. למצוא את הדפוס בתוך הרעש. ואולי, בסופו של דבר, ללמוד איך לעשות את מה שהביולוגיה כבר יודעת לעשות ברגעיה המופלאים ביותר: לתקן, לאפס ולהתחיל מחדש.