“הכליה לא אשמה”
המסע של פרופ’ זייד עבאסי בעקבות השיחה בין הלב לכליות

 

 

לפני ארבעה עשורים התאהב פרופ’ זייד עבאסי, ראש המעבדה לחקר הכליה ויתר לחץ הדם בפקולטה לרפואה ע”ש רות וברוך רפפורט, באחד האיברים החכמים בגוף. מאז הוא מנסה
לפתור תעלומה בעלת השלכות מצילות חיים: מדוע, כאשר הלב משדר לכליות להיפטר מעודפי מלח ומים, הן מפסיקות להקשיב?

זו התחילה כשאלה לכאורה פשוטה, עם השערה שנראתה כמעט מובנת מאליה. אבל הניסיון לענות עליה הוביל את פרופ’ זייד עבאסי, חבר סגל בפקולטה לרפואה ע”ש רות וברוך רפפורט, למסע מחקרי שנמשך לאורך כארבעים שנות קריירה מחקרית.

כיום יש כ-60 מיליון חולים באי ספיקת לב בעולם, בעיקר גברים מעל גיל 65. חולים באי-ספיקת לב מתקשים להיפטר מעודפי מלח ומים. הנוזלים מצטברים בגופם, גורמים לנפיחות ברגליים ולקוצר נשימה, ובמקרים חמורים עלולים להצטבר בריאות ולסכן את חייהם.

למרות השם שלה, אי-ספיקת לב אינה מצב שבו הלב מפסיק לפעום. הלב ממשיך לעבוד, אך אינו מצליח להזרים דם ביעילות המספקת את צורכי הגוף. כשהזרימה נחלשת, הכליות הן בין האיברים הראשונים שמרגישים בכך.

וכאן מתחילה התעלומה שמעסיקה את פרופ’ זייד עבאסי כבר עשרות שנים.

במצב תקין מתקיימת בין הלב לכליות שיחה רציפה. הלב אינו רק משאבה שמזרימה דם, אלא גם איבר שמפריש הורמונים. כאשר מגיעים אליו יותר מדי נוזלים, הוא משחרר אל זרם הדם מעין שליחים כימיים, ובהם הורמונים משתנים המכונים ANP ו-BNP.

ההורמונים מגיעים אל הכליות ומעבירים להן מסר פשוט: בגוף יש יותר מדי מלח ומים, צריך להוציא אותם בשתן.

“זה מאוד מרתק לראות את הקשר הזה”, אומר פרופ’ עבאסי. “איך הלב, שיושב בבית החזה, מתקשר עם הכליה, שיושבת בחלל הבטן”.

בתחילת דרכו המחקרית הניח פרופ’ עבאסי שההסבר להצטברות הנוזלים באי-ספיקת לב נמצא בלב עצמו. ייתכן, חשב, שהלב הכושל אינו מצליח לייצר כמות מספקת של אותם הורמונים. אם השליחים אינם יוצאים לדרך, הכליות אינן מקבלות הוראה לפנות את המים.

אלא שכאשר הוא ועמיתיו מדדו את רמות ההורמונים, התברר שההשערה אינה נכונה.

“להפתעתנו, הרמות של שני ההורמונים האלה היו מרקיעות שחקים”, הוא מספר. “כאן הבנתי שהבעיה אינה בחסר של ההורמון הלבבי, אלא בתגובתיות הירודה של הכליה לאותו הורמון”.

הלב, אם כן, ממשיך לשלוח את המסר. הוא אפילו מגביר אותו. אבל הכליות כבר לא מצליחות להגיב אליו באותה יעילות ולהיפטר מעודפי הנוזלים.

הממצא הזה שינה את כיוון עבודתו של עבאסי והוליד שאלה שמלווה אותו מאז: איפה בדיוק מתרחש הקצר בתקשורת? האם ההורמון שהלב מייצר אינו תקין? האם ה”קולטנים”, אותן אנטנות זעירות על פני תאי הכליה שאמורות לזהות אותו, מפסיקים לעבוד? או שהמסר מגיע אל התא, אך הולך לאיבוד לפני שהוא מתורגם לפעולה?

“המנגנונים שבבסיס קהות התגובה הכלייתית ל-ANP ול-BNP הפכו לעיקר המחקרים שלי במשך עשרות שנים”, הוא אומר.

להתאהב בכליה

הבחירה להקדיש את חייו המקצועיים לשאלה הזאת מתחילה כמעט ארבעים שנה קודם לכן, בקורס בפיזיולוגיה של מערכות הגוף שלמד עבאסי כסטודנט בטכניון.

המרצה היה פרופ’ יוסי וינבר, שלימים נעשה המנחה שלו ושותפו למחקר. באחד השיעורים הוא לימד על הכליה.

“אני התאהבתי בכליה”, נזכר פרופ’ עבאסי. “באמת, זה אחד האיברים החכמים ביותר בגוף”.

הוא מדבר עליה כמעט כמו על דמות בעלת אופי. “חקר הכליה מרתק מכיוון שהוא חושף את אחד הפלאים המורכבים והחיוניים בגוף. הכליות לא רק מסננות פסולת, אלא הן מפעל כימי זעיר המווסת לחץ דם, מייצר הורמונים, מאזן חומציות ושומר על משק המים והמינרלים”, הוא מסביר.

עבאסי נולד בכפר ג’יש שבצפון הארץ ולמד בתיכון בכפר ראמה. הוא השלים תואר ראשון בביולוגיה בטכניון ולאחריו תואר שני ודוקטורט במדעי הרפואה. בשנת 1990 נסע לפוסט-דוקטורט במכוני הבריאות הלאומיים של ארצות הברית, ה-NIH. השהות שתוכננה לשנתיים התארכה לחמש וב-1995 חזר לטכניון ולרמב”ם. כיום הוא פרופסור מן המניין במחלקה לפיזיולוגיה בפקולטה לרפואה ע”ש רות וברוך רפפורט, ועומד בראש המעבדה לחקר הכליה ויתר לחץ הדם בפקולטה.

בתחילת דרכו, גם הוא למד על איברי הגוף כמערכות נפרדות: שיעורים על הלב, אחריהם שיעורים על הנשימה, הכליות ומערכת העיכול. עם הזמן התברר לו שהחלוקה הזאת אמנם נוחה ללימוד, אבל אינה משקפת את הדרך שבה הגוף באמת פועל.

“אני רואה בכל מערכת בגוף פליאה ונס, ממש דבר קסם”, הוא אומר. “השקעתי את רובי בשני איברים שמתקשרים זה עם זה, הלב והכליה. יש עוצמה במחקר של האינטראקציה ביניהם. מי שעובד רק על איבר אחד עלול ללקות בחסר או בעיוורון לגבי מה שקורה באיבר השני”.

עבאסי מגדיר את עצמו “איש מערכות”. מבחינתו אי אפשר להבין מחלה של הלב בלי לשאול מה היא עושה לכליות, לכלי הדם ולמערכת ההורמונלית. באותה מידה, אי אפשר להבין מחלת כליות בלי לבחון את העומס שהיא מטילה על הלב.

כאשר התקשורת הדו־כיוונית בין הלב לכליות משתבשת ופגיעה באיבר אחד גורמת לפגיעה באחר, המצב מכונה תסמונת קרדיו־רנלית, או תסמונת לב־כליה. לפעמים הבעיה מתחילה בלב ופוגעת בכליות, לפעמים היא מתחילה בכליות ומכבידה על הלב, ובמקרים אחרים מחלה מערכתית, כמו סוכרת או זיהום קשה, פוגעת בשני האיברים במקביל.

 

“הכליה היא לא האשמה”

בחזרה לתעלומה שמעסיקה את פרופ’ עבאסי.

לכאורה, ברגע שהתברר שהלב שולח את ההורמונים המשתנים שמורים לכליה לסלק עודפי מלח ומים, אך הכליה אינה מגיבה, אפשר היה להפנות אליה אצבע מאשימה.

עבאסי מתנגד מיד.

“קל להאשים את הכליה”, הוא אומר בחיוך. “בתור מישהו שמאוהב בכליה, קשה לי להאשים אותה. היא אחד האיברים החכמים ביותר בגוף. היא לא אשמה, היא קורבן להפרת איזונים בגוף”.

כדי להבין למה הוא מתכוון, צריך לנסות לראות את המחלה מנקודת המבט של הכליה.

כשהלב אינו מצליח להזרים דם ביעילות, פחות דם מגיע לחלק מאיברי הגוף, ובמקביל עלול להיווצר גודש במערכת הוורידים. הכליות רגישות מאוד לשינויים בזרימת הדם ובלחצים הפועלים עליהן. מבחינתן, המצב עלול להיראות כמו ירידה בנפח הדם הזמין להזנת המוח ואיברים חיוניים אחרים, גם כאשר בגוף כבר הצטברו נוזלים רבים.

בתגובה הכליה מפרישה אנזים, שמפעיל מערכת בשם רנין-אניגוטנסין-אלדוסטרון המכווצת את כלי הדם וגורמת לגוף לשמור מלח ומים, במטרה להעלות את לחץ ונפח הדם. בטווח הקצר זו תגובת חירום הגיונית ואף חיונית. כיווץ כלי הדם מסייע לשמור על לחץ הדם, ואגירת המים מגדילה את נפח הדם. כך מנסה הגוף להבטיח שהמוח ואיברים מרכזיים אחרים ימשיכו לקבל חמצן.

“הגוף שלנו פועל לפי סדר עדיפויות”, מסביר עבאסי. “הדבר הראשון הוא לשמור על לחץ הדם ועל נפח הדם. הוא יקריב הרבה כדי לשמור עליהם”.

הבעיה היא שהכליה אינה יכולה לפתור את הבעיה המקורית: הלב נשאר חלש. היא ממשיכה לשמור מלח ומים בניסיון לתמוך במחזור הדם, אך הנוזלים הנוספים מגדילים את העומס המוטל על הלב.

וכך נוצר פרדוקס: הגוף כבר מוצף בנוזלים, אבל מערכות ההגנה שלו ממשיכות להתנהג כאילו חסר לו נפח דם.

“הכוונות של הכליה טובות”, אומר עבאסי, “אבל התוצאה עלולה להיות הרת אסון בטווח הארוך”.

כשההגנה יוצאת משליטה

זהו אחד הרעיונות המרכזיים בעבודתו של עבאסי: מנגנונים בגוף אינם בהכרח “טובים” או “רעים”. אותה מערכת יכולה להציל את הגוף כאשר היא מופעלת לזמן קצר, ולפגוע בו כאשר היא ממשיכה לפעול בעוצמה במשך חודשים ושנים.

מערכת הרנין-אניגוטנסין-אלדוסטרון אינה מסתפקת באגירת נוזלים ובכיווץ כלי דם. בהפעלה ממושכת היא תורמת גם לשינויים במבנה שריר הלב. הלב מנסה להתמודד עם העומס באמצעות הגדלת מסת השריר, תהליך המכונה עיצוב מחדש של הלב.

לכאורה, לב בעל שריר גדול יותר אמור להיות חזק יותר. בפועל, שריר לב מוגדל זקוק ליותר חמצן ולאנרגיה רבה יותר. באי-ספיקת לב, שבה אספקת האנרגיה כבר מוגבלת, הגדילה הזאת עלולה להפוך לנטל נוסף.

“ההשפעה ההתחלתית של מערכת הפיצוי היא רצויה, כי היא באה לתמוך בלב הכושל”, מסביר עבאסי. “אבל ההפעלה הממושכת חורגת מגבול הטעם הטוב. לב מוגדל הוא לא מרשם לבריאות”.

הגוף, לדבריו, בנוי על מערכות מנוגדות שמאזנות זו את זו: חומרים שמכווצים כלי דם מול חומרים שמרחיבים אותם; מנגנונים ששומרים מלח ומים מול מנגנונים שמפרישים אותם. המחלה מתפתחת לא בהכרח משום שאחת המערכות נעלמה, אלא משום שהאיזון ביניהן הופר.

מכאן נובעת גם התפיסה הטיפולית שמנחה חלק גדול ממחקריו: יש לבלום את המערכות שהפכו למזיקות, ובמקביל לחזק את המערכות המגנות שאינן מצליחות לפעול בעוצמה מספקת.

איפה הולך המסר לאיבוד?

כדי להבין איפה משתבשת התקשורת בין הלב לכליה, החל עבאסי לבחון בנפרד את השלבים השונים במסלול.

התחנה הראשונה היא ההורמון עצמו. הורמונים מסוימים נוצרים תחילה בצורה לא פעילה, ורק לאחר שהם עוברים עיבוד הם יכולים לבצע את תפקידם.

אחד האנזימים שמשתתפים בתהליך הזה נקרא קורין ותפקידו לסייע להפוך את חומר המוצא של ההורמון המשתן  ANP להורמון פעיל. גם קורין עצמו זקוק להפעלה בידי אנזים נוסף, המכונה  PCSK6.

במחקר בחולדות עם אי-ספיקת לב מצאו פרופ’ עבאסי ועמיתיו שרמותיהם של קורין ושל PCSK6 בלב ובכליה משתנות בהתאם לשלב המחלה. בשלב שבו הגוף עדיין מצליח לפצות על חולשת הלב נצפתה תגובה שונה מזו שנראתה לאחר המעבר לשלב שבו הפיצוי כבר נכשל והגודש החמיר. הממצאים מעלים את האפשרות שחלק מן הבעיה נמצא עוד לפני שההורמון מגיע לקולטן, בשלב שבו הוא אמור להפוך לצורתו הפעילה. מכיוון שהמחקר נעשה במודל של בעלי חיים, הוא מציע מנגנון אפשרי אך אינו מוכיח לבדו שאותו תהליך מתרחש באופן זהה בבני אדם.

התחנה השנייה היא הקולטנים שעל תאי הכליה. קולטן הוא מעין אנטנה שמזהה הורמונים מסוימים ומפעילה תגובה בתא. אחד הכיוונים שנבדקו היה האם באי־ספיקת לב משתנים מספרם או זמינותם של הקולטנים ל-ANP ו-BNP באופן שמחליש את היכולת של הכליה להגיב להורמונים.

התחנה השלישית נמצאת בתוך התא. גם לאחר שההורמון (ANP/BNP) נקשר לקולטן, צריך להעביר את ההוראה אל המנגנונים שיגרמו לכליה להפריש מלח ומים. בתהליך הזה נוצרת מולקולה בשם cGMP המשמשת “שליח שני”: ההורמון מביא את המסר אל התא ו-cGMP מסייע להעביר אותו הלאה בתוכו. במחקר של עבאסי ועמיתיו נמצאה תגובה מוחלשת של מסלול ה-cGMP בחולדות עם אי־ספיקת לב, ממצא שעשוי להסביר חלק מהירידה בתגובת הכליה.

התמונה שהצטברה אינה מצביעה על תקלה יחידה. קהות התגובה של הכליה עשויה לנבוע משילוב בין עיבוד לא מלא של ההורמון, שינויים בקולטנים והחלשה של העברת המסר בתוך התא.

בשנים האחרונות התברר שהכליה אינה רק איבר שממתין להוראות מהלב. ברקמת הכליה נמצאו רכיבים שעשויים ליצור מערכת מקומית שפועלת בתוך הכליה עצמה ומסייעת לה לווסת את הפרשת המלח והמים.

עצם קיומם של רכיבי המערכת בכליה מבוסס במחקרים, אך מידת העצמאות שלה והחשיבות שלה בבני אדם עדיין נחקרות. אם הכיוון הזה יתבסס, הכליה לא תיתפס רק כאיבר שמגיב להורמונים המגיעים מהלב, אלא גם כאיבר שעשוי לייצר ולעבד בעצמו חלק מן האותות המווסתים את מאזן המלח והמים.

 

לבלום את המזיק ולחזק את המגן

הבנת המאזן בין המערכות אינה רק תרגיל מדעי. היא עומדת בבסיס טיפולים באי-ספיקת לב.

גישה אחת היא לחסום את מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, זו שמכווצת כלי דם וגורמת לגוף לשמור נוזלים. תרופות הפועלות על חלקים שונים של המערכת מהוות כבר שנים רבות מרכיב מרכזי בטיפול.

אבל המחקר של עבאסי מדגיש גם את הצד השני: במקום להסתפק בבלימת המערכת המזיקה, אפשר לנסות במקביל לחזק את ההורמונים המגנים שמפריש הלב.

דוגמה לכך היא התרופה סקוביטריל־ולסרטן, המוכרת בשם המסחרי אנטרסטו. התרופה פועלת בשני כיוונים במקביל: הוולסרטן מעכב את המערכת שגורמת לכיווץ כלי הדם ולאגירת מלח ומים, ואילו הסקוביטריל מאט את פירוקם של ההורמונים שמסייעים לכליות להפריש את עודפי הנוזלים ולהפחית את העומס על הלב.

“לא רק לעכב את המערכת הרעה, אלא לעודד את המערכות הטובות”, מסביר עבאסי. לדבריו, מחקרי המעבדה על האיזון בין שתי המערכות סייעו לבסס את ההיגיון המדעי שמאחורי הגישה הזאת. “הדברים שאנחנו חוקרים במשך עשרות שנים תורגמו לקרקע המציאות ברמה הקלינית”.

בניסוי קליני רחב היקף נמצא כי התרופה הפחיתה את הסיכון לאשפוז בעקבות החמרת אי־ספיקת הלב או למוות מסיבות הקשורות ללב ולכלי הדם, בהשוואה לטיפול שהיה מקובל עד אז.

עבור עבאסי, זהו הרגע שבו מחקר על מנגנון ביולוגי הופך לפתרון שמשפיע בפועל על חייהם של מטופלים. עם זאת, הוא מדגיש שהדרך מן המעבדה אל הקליניקה ארוכה, ושכל תוצאה מחקרית מחייבת בדיקה זהירה לפני שאפשר להפוך אותה לטיפול.

טכנולוגיות חדשות עשויות לצמצם את המרחק הזה. “היום אפשר לקחת תאי עור מחולה, להפוך אותם לתאי גזע ולבדוק מה קורה בתאים האלה: איך הם מגיבים לתרופות, מה משתבש בתפקוד שלהם ומה מאפיין את המחלה ברמה התאית”, מסביר עבאסי. “השימוש בתאים מאותו חולה משקף את הבעיה של אותו חולה, במקום לירות לכל הכיוונים. זה חלק מהרפואה המותאמת אישית”.

הגישה הזאת חשובה במיוחד משום שאין חולה “ממוצע” באי־ספיקת לב. אצל אדם אחד הבעיה העיקרית עשויה להתחיל בלב, אצל אחר בכליה, ואצל שלישי מחלה כמו סוכרת פוגעת בשניהם. גם מחלות הרקע ומאפיינים ביולוגיים נוספים עשויים להשפיע על מהלך המחלה ועל התגובה לטיפול.

 

השאלה הראשונה היא כמו אהבה ראשונה

אחרי ארבעה עשורים של מחקר ותגליות שהגיעו בעקבותיו, השאלה שהחלה את דרכו של פרופ’ עבאסי עדיין אינה פתורה במלואה.

חולים באי-ספיקת לב מתקדמת עלולים לפתח עמידות לא רק להורמונים הטבעיים שמפריש הלב, אלא גם לתרופות משתנות, שאמורות לגרום לכליה להוציא יותר נתרן ומים, וכך להפחית את הגודש. לעיתים, ככל שהמחלה מתקדמת, הכליה מגיבה אליהן פחות ופחות.

“השאלה הראשונה היא כמו אהבה ראשונה”, אומר עבאסי. “היא תמיד תישאר בזיכרון בצורה זו או אחרת”.

התצפית שהכליה אינה מגיבה היטב להורמונים המשתנים, ולעיתים גם לא לתרופות משתנות, ממשיכה להעסיק אותו הן כחידה מדעית והן כבעיה רפואית דחופה.

“זה מאתגר אותי: איך, עם כל הקדמה המרשימה ברפואה, עדיין מתים חולים באי-ספיקת לב מבעיה לכאורה טריוויאלית של עודף מים בגוף? למה אין לנו תרופה שתסלק את הבצקות ותאריך את חייהם? זה נשמע פשוט”.

פתרון החידה עשוי לסייע לא רק לחולי אי-ספיקת לב. גם חולים במחלות כליה או כבד וחולים קשים המאושפזים בטיפול נמרץ עלולים לצבור כמויות גדולות של נוזלים. טיפול שישיב לכליה את היכולת להגיב להורמונים או לתרופות משתנות עשוי להיות רלוונטי לקבוצות רחבות של מטופלים.

“אם מצליחים לגרום לכליה להגיב למשתנים ולהורמונים האלה, אפשר לעזור להמון חולים”, אומר פרופ’ עבאסי. “זו משאלת הנפש של כל רופא וכל חוקר, לראות שהדברים מתורגמים לשטח המציאות”.

 

לפצח את סודות הבריאה

השאיפה לתרגם את הידע לטיפול היא כוח מרכזי בעבודתו של פרופ’ עבאסי, אך היא אינה ההסבר היחיד לכך שהוא ממשיך לחקור את אותה מערכת לאחר עשרות שנים.

יש גם ההנאה מן הגילוי עצמו.

“מה שמדרבן אותי להמשיך ולבוא למעבדה הוא התגליות”, הוא אומר. “אני מרגיש שאני שותף בפיצוח סודות הבריאה. אני מתחיל להבין את הגוף בצורה יותר ויותר מעמיקה, וזה רק מוסיף להתפעלות שלי. כל פסיק, כל בורג קטן בגוף שלנו מונח במקום, וכל תזוזה או עיוות של אחד מקרינים על שאר הגוף”.

אולי משום כך, אחרי ארבעים שנה, ההתאהבות בכליה לא חלפה. היא רק התרחבה.

היא התחילה באיבר קטן ומתוחכם שמסנן את הדם ושומר על האיזונים העדינים בגוף. היא הובילה אל הלב, אל ההורמונים שנעים ביניהם ואל ההבנה שאף איבר אינו פועל לבדו.

ובתוך הרשת המורכבת הזאת נשארה שאלה אחת, פשוטה לכאורה, שמושכת את פרופ’ עבאסי פעם אחר פעם אל המעבדה: הלב שולח לכליה מסר ברור. מדוע היא כבר לא מצליחה לענות עליו?